Kanser tedavisinde son yılların en dikkat cazip alanlarından biri olan immünoterapi, bağışıklık sisteminin tümörlerle çabasını merkeze alıyor. İstinye Üniversitesi Tıp Fakültesi Öğretim Üyesi Prof. Dr. N. Faruk Aykan, kanser ve bağışıklık sistemi ortasındaki karmaşık bağlantıyı, immünoterapideki bilimsel gelişmeleri ve bu tedavinin hangi hastalarda tesirli olduğunu anlattı.
İstinye Üniversitesi Tıp Fakültesi Öğretim Üyesi Prof. Dr. N. Faruk Aykan, kanser ve bağışıklık sistemi ortasındaki alakayı şöyle özetledi:
“Bağışıklık sistemi yani immün sistem organizmada kendinden olmayanı (non-self) kendinden olandan (self) ayırt eden ve kendinden olmayanların organizmaya ziyan vermesini önleyen bir üstün sistemdir. Kanser, aslında organizmanın kendi hücrelerinden oluşan bir hastalık olmasına karşın immün sistemin onu tanıması ve ortadan kaldırması kanser hücrelerinin farklı yeni antijenlere (neoantijen) sahip olması ile bağlıdır. Kanser oluşumu büyük ölçüde genlerimizdeki mutasyonlarla ortaya çıkar. Mutant genler mutant proteinler üretir ve bunlar kanser hücrelerinde olağan hücrelerde bulunmayan neoantijenler olarak belirir. Bir tümörde antijen yükü ne kadar fazla ise immün sistem o kadar faaldir. İmmün sistem hücrelerinin ağır olduğu tümörler ‘sıcak (hot)’ tümörler olarak bilinir, bunlarda immünoterapinin tesiri tam aykırısı ‘soğuk (cold)’ tümörlere nazaran çok daha fazladır.”
“Onkolojide çığır açan bir yaklaşım”
Son yıllarda bu alandaki en kıymetli gelişmelere de değinen Prof. Dr. Aykan, şunları söyledi:
“Son yıllardaki en kıymetli bilimsel gelişme 2018 Nobel Tıp mükafatını kazanan James P. Allison ve Tasuku Honjo’nun negatif immün regülasyonun baskılanmasıyla kanser tedavisinin keşfi oldu. Mevzuyu biraz açalım. Bedenimizde immün sistemin kanser hücreleriyle savaşan T lenfositlerinden oluşan bir ordusu mevcut. T lenfositlerine kanser hücrelerinin antijenleri lenf düğümlerinde dendritik hücreler tarafından tanıtılır. Etkinleşen T hücreleri kanser dokusuna sarfiyat ve tümör hücrelerine saldırır. İşte bu iki olayda etkin T hücrelerini baskılayan düzenekler keşfedildi. Lenf düğümlerinde T lenfosit membranında görülen CTLA-4 molekülünün faal lenfosite negatif sinyal gönderdiği, tümör dokusunda ise tümör hücre zarında ortaya çıkan PD-L1 molekülünün lenfositlerdeki PD-1 reseptörüne bağlanarak emsal biçimde faal T hücrelerini baskıladığı ortaya çıktı. Bu keşfin akabinde ilaç teknolojisi süratle anti-CTLA-4, anti-PD-1 ve anti-PD-L1 ilaçlar (monoklonal antikorlar) geliştirmeye başladı ve günümüzde çok sayıda immünoterapi ilacı birçok klinik çalışmada araştırıldı, aktiflikleri gösterildi ve FDA tarafından onaylanarak kullanım alanına girdi. Bu onkolojide çığır açan bir yaklaşımdır.”
İmmünoterapinin öbür tedavilerden farkı
İmmünoterapiyi klasik kanser tedavilerinden ayıran temel bilimsel farkları da sıralayan Aykan, “En değerli fark immünoterapi ilaçlarının direkt sitotoksik olmayıp dolaylı olarak T lenfositleri üzerindeki baskıyı kaldırmaları, böylelikle T lenfositlerinin tümör hücrelerini yok etme kapasitelerini arttırmasıdır. Bir bakıma immünoterapi, ‘T-lenfositler – Tümör hücreleri’ savaşında T lenfosit ordusuna takviye olmaktadır. Kemoterapiden farklı olarak sağlıklı çoğalan organizma hücrelerine direkt bir sitotoksik tesiri yoktur” dedi.
“İmmünoterapi ilaçları birtakım kanserlerde çok tesirli olurken kimilerinde hiç tesirli olmadı”
Bağışıklık sistemi temelli yaklaşımların tesirini belirleyen en önemli biyolojik faktörlerle ilgili de bilgi veren Aykan, şöyle konuştu:
“Yapılan çalışmalarda bu yeni immünoterapi ilaçlarının birtakım kanserlerde dramatik cevaplar verirken kimilerinde hiç tesirli olmadığı gözlendi. Bunu belirleyen birtakım biyolojik faktörler şunlar:
- DNA’da yanlış eşleşmenin tamirinde defekt olan tümörler (dMMR). Bu tümörlerde bir belirteç olarak mikrosatellit instabilite yüksektir (MSI-H) ve immünoterapiye çok uygun karşılık verirler. Organ ayrımı olmaksızın (tümör-agnostik) MSI-H kanserlerde (kolorektal kanser, endometrium kanseri, mide kanseri vb) yalnızca immünoterapi ile yüksek karşılık alınmakta olup metastatik hastalarda median sağkalım 5 yılı geçmiştir. Çok yeni olarak neoadjuvan (cerrahi öncesi) tedavide de yerini almıştır. Hatta rektum kanserinde organ hami yaklaşıma büyük ölçüde imkan vermektedir.
- PD-L1 ekspresyonu yüksek (>% 50) tümörlerde immünoterapi ile daha âlâ sonuçlar alınmakta olup PD-L1 %1-49 ortası tümörlerde de kemoterapi + immünoterapi kombinasyonu tesirli olmaktadır.
- Tümor Mutasyon Yükü (TMB) fazla olan kanserler immünoterapiye daha âlâ karşılık vermektedir.
İmmünoterapi ile başarılı sonuçlar alınan kanser türleri
İmmünoterapi ile başarılı sonuçlar alınan kanser tiplerini sıralayan Aykan, “Yukarıda belirttiğim tümörlerin yanı sıra malign melanom, küçük hücreli dışı ve küçük hücreli akciğer kanserleri (NSCLCa ve SCLCa), böbrek kanseri (RCC), üçlü negatif göğüs kanseri (TNBC), karaciğer kanseri (HCC), safra yolu kanserleri, baş boyun kanserleri, yemek borusu ve bir kısım mide kanserlerinde immünoterapi ile başarılı sonuçlar alınmaktadır” dedi.
Uygulamada hangi tip hastalarda olumlu yanıt alınabildiğine dair soruya ise Aykan, “Bu bahsettiğim özellikleri taşıyan hastalar örnek olarak verilebilir. Artık birçok Patoloji laboratuvarında MSI ve PD-L1 ekspresyonu tümör malzemesinde rutin olarak bakılmaktadır” cevabını verdi.
“Kombinasyon tedavileri hala araştırılıyor”
İmmünoterapinin ilaç/aşı çalışmalarına katkısına da değinen Profesör, “Günümüzde immünoterapi yeni bir disiplin olarak onkolojide yerini almıştır. COVID-19 salgınından sonra gündeme gelen mRNA aşıları değişik kanser tedavilerinde de araştırılmakta olup immünoterapi ile birlikte kombinasyon tedavileri hala araştırma fazlarındadır. Ferdi tümör antijenlerine karşı mRNA aşısı + immünoterapi çok daha âlâ klinik sonuçlar alma potansiyeli taşımaktadır” dedi.
“İmmünoterapide de ilaçların kendine has yan tesirleri vardır”
Tüm tedavilerde olduğu üzere immünoterapide de ilaçların kendine has yan tesirleri olduğunu belirten Aykan, kelamlarını şöyle tamamladı:
“Bunlar tedavi veren tabipler tarafından yakından izlenmektedir. İmmünoterapi ilaçlarının yan tesirleri daha çok otoimmünite ile ilgilidir; örneğin otoimmün pnömoni, kolit, hepatit, hipotiroidi ve ciltte döküntüler üzere. Bunun yanında bu ilaçların finansal toksisitesini gözardı etmemek gerekir. Ülkemizde şimdi çok kısıtlı endikasyonda geri ödeme vardır lakin bunların dışında kullanmak isteyen hastalar için nitekim önemli bir mali külfet oluşturmaktadır. Sıhhat siyasetlerinde bunların dikkate alınması gerekmektedir.”
Kaynak: (BYZHA) Beyaz Haber Ajansı
